干法制粒工藝的交流與探討:

干法制粒工藝，簡(jiǎn)單來說，就是將藥物與輔料先在混合機(jī)中均勻混合，隨后送入干法制粒機(jī)的料斗進(jìn)行下料。在無外加液體粘合劑的情況下，通過上下輥輪的壓縮，松散粉末得以團(tuán)聚成片狀。之后，再經(jīng)過粉碎和整粒，最終形成流動(dòng)性良好的顆粒。此工藝的顯著優(yōu)點(diǎn)在于整個(gè)過程中無需水或有機(jī)溶劑，特別適用于濕、熱敏感藥物。此外，粉末的壓縮方式可分為輥壓和非輥壓，其中輥壓技術(shù)是當(dāng)前制粒行業(yè)的主流。在輥壓制粒過程中，通常劃分為進(jìn)料、輥壓和成粒三個(gè)關(guān)鍵區(qū)域。接下來，我們將深入探討影響干法制粒顆粒收率、脆碎度及其性質(zhì)的各種因素，包括工藝參數(shù)的設(shè)定以及物料的特性等。

一、不同工藝參數(shù)設(shè)定對(duì)干法制粒的影響：

在干法制粒過程中，工藝參數(shù)的設(shè)定對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量有著至關(guān)重要的影響。這些參數(shù)包括混合機(jī)的轉(zhuǎn)速、干法制粒機(jī)的壓縮力、輥輪的速度以及粉碎和整粒的精細(xì)度等。通過調(diào)整這些參數(shù)，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)顆粒收率、脆碎度及其性質(zhì)的精準(zhǔn)控制。
1、進(jìn)料區(qū)：物料通過料斗進(jìn)入，由進(jìn)料螺桿推送至擠壓區(qū)域。在此階段，物料粉體內(nèi)的粒子會(huì)重新排列，粒子間的空隙縮小，同時(shí)排出其中的空氣。進(jìn)料速度對(duì)最終顆粒的質(zhì)量有一定影響。對(duì)于流動(dòng)性良好的物料，可適當(dāng)降低進(jìn)料速度；而對(duì)于流動(dòng)性較差的物料，則應(yīng)增加制粒機(jī)的送料速度，并降低壓輪速度，以確保物料能順暢地形成類似云片糕狀的條狀物。

2、輥壓區(qū)：在此區(qū)域內(nèi)，物料與壓輪表面保持同步移動(dòng)。經(jīng)過上下輥輪的特定間距和壓力作用，物料發(fā)生彈性和塑性形變，最終被壓實(shí)成一定厚度的片狀物。該區(qū)域內(nèi)的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括壓輪轉(zhuǎn)速、壓輪壓力、壓輪間距以及物料特性。

壓輪轉(zhuǎn)速是其中的一個(gè)重要變量。轉(zhuǎn)速會(huì)影響物料在輥輪咬合區(qū)的受壓時(shí)間。隨著轉(zhuǎn)速的增加，物料在輥輪間的受壓時(shí)間縮短，導(dǎo)致粉體粒子的塑性形變減小。這可能會(huì)造成粉末在未完全壓制成餅時(shí)就隨輥輪滾動(dòng)而散落，同時(shí)，受壓時(shí)間不足也會(huì)使得形成的餅狀顆粒結(jié)構(gòu)疏松，進(jìn)而影響顆粒的收率。

以一項(xiàng)關(guān)于板藍(lán)根泡騰片顆粒制備的研究為例，當(dāng)輥輪轉(zhuǎn)速分別為6、9、12、15和18Hz時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)速在6~15Hz范圍內(nèi)變化時(shí)，顆粒得率的變化幅度相對(duì)較??；然而，當(dāng)轉(zhuǎn)速達(dá)到18Hz時(shí)，顆粒得率急劇下降。同時(shí)，顆粒的脆碎度也隨著輥輪轉(zhuǎn)速的增加而呈現(xiàn)出緩慢上升的趨勢(shì)。

變量之二——壓輪壓力：壓輪壓力是影響壓餅壓實(shí)程度的關(guān)鍵因素。若壓輪壓力過小，壓出的大片易碎，導(dǎo)致細(xì)粉量增多。此時(shí)，可考慮適當(dāng)增加壓輪壓力或提高送料速度來改善。但需注意，壓輪壓力并非越大越好。在一定的壓輪壓力范圍內(nèi)，壓餅密度會(huì)隨壓力增大而線性增加。然而，當(dāng)超過某一壓力值后，粉體密度增加的幅度會(huì)顯著放緩。因此，在選擇壓輪壓力時(shí)，需綜合考慮原料的穩(wěn)定性、顆粒粒徑分布以及成品崩解溶出等要求。例如，過大的壓輪壓力會(huì)導(dǎo)致壓制得到的顆粒過硬，降低其可壓性，從而影響片劑的崩解和溶出。
在板藍(lán)根泡騰片顆粒的制備過程中，研究者設(shè)置了不同的壓輪壓力條件（0.5、1.0、1.5、2.0、2.5MPa）進(jìn)行探究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著壓輪壓力的增大，顆粒得率呈現(xiàn)出先顯著升高后趨于平緩的趨勢(shì)。當(dāng)壓力從0.5MPa增加至1.5MPa時(shí)，顆粒得率顯著提升；而當(dāng)壓力進(jìn)一步從1.5MPa增加至2.5MPa時(shí)，顆粒得率的增加速度則逐漸放緩。這主要是由于壓力增加使得粒子間排列更加緊密，顆粒硬度相應(yīng)提升，從而在壓餅破碎過程中減少了細(xì)粉的產(chǎn)生，進(jìn)而提高了顆粒的得率。同時(shí)，隨著壓輪壓力的增大，物料粒子間的塑性形變程度也相應(yīng)增加，使得粒子間的結(jié)合更加牢固。因此，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還證實(shí)了顆粒的脆碎度隨著壓輪壓力的增加而呈直線下降趨勢(shì)。

變量之三——壓輪間距：壓輪間距，即兩個(gè)壓輪之間的最近點(diǎn)距離，是影響壓餅片厚的重要因素。這個(gè)參數(shù)不僅與壓餅的厚度直接相關(guān)，還深刻影響著壓輪間物料所受到的壓力以及通過物料的速度。有時(shí)，我們可能會(huì)遇到這樣的情況：盡管設(shè)置了2mm的間隙，但壓出的片狀物厚度卻小于1mm或大于3mm，這并非壓輥間隙與片狀物厚薄成簡(jiǎn)單正比關(guān)系，而是因?yàn)檩斄限D(zhuǎn)速、壓輪轉(zhuǎn)速以及液壓壓力這三個(gè)關(guān)鍵參數(shù)未能協(xié)調(diào)配合所致。在壓片過程中，我們通常將片厚控制在約2.0mm左右，因?yàn)榇蠖鄶?shù)物料的壓片厚度范圍通常位于1.5mm至2.5mm之間。
3、成粒區(qū)：在壓制成一定厚度的壓餅后，通過粉碎室的切割刀將其大片粉碎，隨后進(jìn)入整粒室，經(jīng)過不同尺寸的篩網(wǎng)進(jìn)行整粒處理。若顆粒粒徑偏大，可適當(dāng)降低破碎整粒速度，但需確保篩網(wǎng)孔徑不被堵塞。有時(shí)，干法制粒得到的顆粒圓整度不佳，會(huì)影響其流動(dòng)性。為改善這一問題，可以在制粒過程中通過調(diào)整片厚來提高顆粒圓整度，通常根據(jù)顆粒大小來相應(yīng)調(diào)節(jié)壓片厚薄。此外，與廠家溝通改進(jìn)整粒器結(jié)構(gòu)也是控制顆粒圓整度的一種方法。

二、物料屬性對(duì)干法制粒的影響：

除了制粒工藝參數(shù)會(huì)影響干法制粒顆粒的性質(zhì)外，物料本身的特性也是一個(gè)不可忽視的因素。這些特性包括物料的可壓縮性、流動(dòng)性、熱敏性，以及物料的濕度和含水量等。這些因素共同決定了物料是否適合采用干法制粒工藝。因此，在選擇干法制粒工藝之前，深入了解和評(píng)估物料的特性至關(guān)重要。
1、優(yōu)選具有良好可壓性和流動(dòng)性的輔料。若物料可壓性欠佳，制粒后顆粒中細(xì)粉比例將增多。例如，乳糖和微晶纖維素的流動(dòng)性可能受其型號(hào)影響，若選用200目的乳糖且用量較大，則流動(dòng)性往往不佳。為改善此情況，可考慮采用其他流動(dòng)性優(yōu)越的直壓型乳糖或微晶纖維素。同時(shí)，加入膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂也有助于提升流動(dòng)性。以愈美顆粒劑為例，在干法處方篩選中，我們?cè)u(píng)估了直壓甘露醇、微晶纖維素和乳糖對(duì)顆粒流動(dòng)性的影響。結(jié)果顯示，直壓甘露醇在該處方中表現(xiàn)出最佳的流動(dòng)性，同時(shí)制得的顆粒收率也最高。因此，我們綜合考量后選定直壓甘露醇為zui優(yōu)輔料。
2、選擇適宜的粘合劑種類：在干法制粒和壓片過程中，粘合劑的選擇至關(guān)重要，因?yàn)樗鼘?duì)產(chǎn)品的可壓性和脆碎度有著直接影響。粘合劑不僅是一種功能性輔料，還能顯著影響顆粒的細(xì)粉量。研究顯示，羥丙纖維素（HPC）在干法制粒壓片中表現(xiàn)出色，其韌性優(yōu)異，能夠更好地承受外界應(yīng)力，發(fā)生塑性形變而避免脆性斷裂。此外，不同粘合劑在鹽酸二甲雙胍片和撲熱息痛片的制備過程中也展現(xiàn)了各自的影響。當(dāng)粘合劑用量適中時(shí)，其對(duì)顆粒密度和卡爾指數(shù)的影響較小，而顆粒密度主要與壓制大片時(shí)的密度相關(guān)，這又與單位時(shí)間內(nèi)流入輥輪間隙的物料量緊密相關(guān)。值得注意的是，使用HPC和共聚維酮（PVP/VA）作為粘合劑時(shí)，細(xì)粉量相對(duì)較少。并且在不同的主壓力條件下，HPC能賦予片劑出色的可壓性。
3、物料含水量及潤(rùn)滑劑用量：適宜的物料含水量對(duì)干法制粒效果至關(guān)重要。保持物料含水量在恰當(dāng)范圍內(nèi)，可顯著提高顆粒收率，并降低脆碎度。這是因?yàn)楹线m的含水量能增強(qiáng)粉體在壓縮過程中的粘性，使相鄰顆粒間形成的“固體橋”更加穩(wěn)固。然而，含水量過多或潤(rùn)滑度不足可能導(dǎo)致干法制粒時(shí)的黏壓輥現(xiàn)象，特別是對(duì)于吸濕性強(qiáng)的物料。為應(yīng)對(duì)此問題，可適量增加如MS之類的潤(rùn)滑劑。MS作為邊緣潤(rùn)滑劑，在受到設(shè)備擠壓時(shí)，會(huì)形成一層軟膜，起到潤(rùn)滑作用。但需注意，潤(rùn)滑劑的總用量應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，通常建議一半用量?jī)?nèi)加，一半用量外加。在解決黏壓輥問題的同時(shí)，應(yīng)遵循能少加就少加的原則。以板藍(lán)根泡騰片顆粒的制備為例，通過控制浸膏粉的含水量（1.0%、1.5%、2.5%、3.5%、4.5%），我們發(fā)現(xiàn)：隨著浸膏含水量的增加，顆粒收率上升，脆碎度下降。